نیس در قرن چهارم پیش از میلاد توسط یونانیان فوکایی با نام «نیکایا» (Nikaia) به معنای «پیروزی»، بنیان‌گذاری شد. بعدها رومیان نیز شهر همسایه سیمیه (Cemenelum) را در همین منطقه توسعه دادند.

از قرن چهاردهم تا نوزدهم، نیس بیشتر تحت حاکمیت دوک‌نشین ساووی (که بعدها به پادشاهی ایتالیا تبدیل شد) بود، نه فرانسه. همین پیشینه، هویت فرهنگی متمایز و معماری ایتالیایی‌گونه‌ای به شهر بخشیده است.

در سال ۱۸۶۰ میلادی، طی توافقی میان ناپلئون سوم و پادشاهی ساردنی-پیه‌مونته و پس از یک همه‌پرسی، نیس و منطقه اطراف آن رسماً به فرانسه ملحق شدند.

از اواخر قرن نوزدهم، آب‌وهوای ملایم و مناظر ساحلی نیس، آن را به مقصدی محبوب برای اشراف و ثروتمندان اروپایی در فصل زمستان تبدیل کرد. خیابان معروف «پرمنید دِز آنگله» (Promenade des Anglais) یادگار همین دوران است.

نیس الهام‌بخش هنرمندان بزرگی چون ماتیس و شاگال بوده و امروزه میزبان موزه‌های معتبر هنری، صنعت گردشگری پررونق و موسسات آموزشی معتبر در حوزه‌های گردشگری، هتلداری و فناوری (از جمله قطب فناوری Sophia Antipolis در مجاورت آن) است.