لیون در سال ۴۳ پیش از میلاد توسط رومیان با نام «لوگدونوم» (Lugdunum) بنا شد و به پایتخت استان‌های گل (Gaule) تبدیل شد. آثار به‌جامانده از این دوران، از جمله آمفی‌تئاترهای باستانی، همچنان در شهر قابل بازدید هستند.

از قرن پانزدهم به بعد، لیون به مرکز اصلی تجارت و نمایشگاه‌های بزرگ اروپا تبدیل شد و از قرن شانزدهم، صنعت ابریشم‌بافی این شهر شهرتی جهانی یافت. محله تاریخی کروا-روس (Croix-Rousse) هنوز یادآور دوران کارگران ابریشم‌باف است.

لیون در دوران انقلاب صنعتی به یکی از قطب‌های صنعتی و بانکی فرانسه تبدیل شد. در جنگ جهانی دوم نیز، این شهر به‌عنوان مرکز اصلی جنبش مقاومت فرانسه (Résistance) شناخته می‌شد.

لیون به دلیل سنت آشپزی غنی و حضور سرآشپزهای بزرگی چون پل بوکوز، به‌عنوان «پایتخت غذایی فرانسه» شناخته می‌شود. رستوران‌های سنتی به نام «بوشون» (Bouchon Lyonnais) از نمادهای فرهنگ غذایی این شهر هستند.

امروزه لیون دومین شهر دانشجویی فرانسه است و میزبان دانشگاه‌های معتبری چون دانشگاه لیون و مدرسه عالی لیون (ENS Lyon). مرکز تاریخی این شهر نیز به‌عنوان میراث جهانی یونسکو ثبت شده است.